Жанр: Медицина
Пограничные психические расстройства
...нотворного средства и его активных метаболитов короткий, то
наблюдается минимальная кумуляция препарата, а следовательно, отсутствует эффект последействия.
Таким образом, у такого препарата существует наименьшая возможность вызывать дневную сонливость
и уменьшение работоспособности, однако повышается возможность развития ранней утренней
инсомнии, дневной тревоги в период применения препарата, а также ребаунд инсомнии и ребаунд
тревоги после отмены препарата.
Действие однократной дозы снотворного средства с длительным периодом полувыведения,
например нитразепама, часто прекращается вследствие перераспределения его в те ткани, в которых оно
неактивно, например в жировую, и не зависит от метаболизма и элиминации. В связи с этим, несмотря
на длительный период полувыведения, эффект последействия отсутствует. При регулярном приеме
этого препарата перед сном он (так же, как и его активные метаболиты) кумулирует до тех пор, пока не
будет достигнуто состояние стабильного равновесия концентрации в крови (т.е. около 5 периодов
полувыведения). При этом эффект последействия становится достаточно выраженным. Таким образом,
период полувыведения служит важным (но не единственным) показателем, определяющим
продолжительность действия препарата.
Исходя из изложенного выше, снотворные средства с коротким периодом полувыведения чаще
всего используются для терапии собственно расстройств сна, тогда как препараты и их активные
метаболиты с длительным периодом полувыведения применяются при необходимости добиться не
только нормализации сна, но и транквилизирующего и седативного эффектов, например, при
тревожных состояниях.
Основные препараты с гипнотическим действием:
Золпидем (ивадал) относится к группе небензодиазепиновых снотворных средств (производное
имидазопирина). Снотворное действие связывают со специфическим агонистическим действием на
рецепторы ЦНС, составляющие макромолекулярный ГАМК-рецепторный комплекс. Отличается
избирательностью гипнотического эффекта с отсутствием нежелательных миорелаксирующих и
седативных свойств. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому
принимается за 20-30 мин до сна. Период полувыведения наиболее короткий по сравнению с другими
гипнотиками (2,5 ч), что объясняет отсутствие нежелательных явлений на следующий день, связанных с
сонливостью, снижением психомоторного функционирования.
Рекомендуется для лечения разных видов инсомнии, особенно связанных с эмоциональным
стрессом, десинхронозом, соматическими заболеваниями. В соматической практике может назначаться
больным с хронической болью (артриты, терминальные состояния и многие другие).
Побочные явления при применении золпидема возникают редко. Иногда появляются
головокружение, нарушение координации движений и головная боль. Противопоказан прием в
сочетании с алкоголем. Рекомендуемые дозы - 10 мг в день, у больных пожилого возраста - 5 мг.
Зопиклон (имован) относится к современной группе небензодиазепиновых снотворных.
Характеризуется быстротой всасывания (наступления снотворного эффекта) и короткой
продолжительностью действия (период полувыведения 3,5-6 ч), что объясняет отсутствие у препарата
эффекта последействия на следующий день. Применяется так же, как золпидем, при всех видах
инсомнии. Показан для лечения преходящих, ситуационных расстройств сна, возникающих в результате
стресса, перенапряжения, изменения привычного ритма жизни, при сменном режиме работы, а также
для коррекции сна при изменении часовых поясов. Зопиклон изменяет к лучшему качество сна и
сокращает его латентный период. Наиболее частыми побочными эффектами при приеме препарата
является ощущение горьковатого привкуса во рту, головная боль, головокружение, нарушение
координации движений.
Зопиклон применяется в стандартной дозировке 7,5 мг. В случаях резистентности к терапии
возможно увеличение дозы до 15 мг.
Мидазолам (флормидал) относится к группе имидозабензодиазепинов. Характеризуется средним
временем абсорбции из желудочно-кишечного тракта и коротким периодом полувыведения (1,5-2 ч),
которые определяют особенности его гипнотического эффекта.
Рекомендован больным с инсомнией, особенностью которой является преобладание нарушения
засыпания. В меньшей степени эффективен у больных с нарушением продолжительности сна, утренней
и дневной тревогой.
Побочные действия: слабость, сонливость, повышенная утомляемость, аллергические реакции в
виде кожной сыпи.
Рекомендуемая доза 15 мг на ночь. Пожилым и ослабленным больным доза уменьшается до 7,5
мг.
Нитразепам (могадон, радедорм, эуноктин) является одним из первых бензодиазепинов,
широко используемых в лечебной практике на протяжении более 25 лет. Хорошо всасывается из
желудочно-кишечного тракта. Имеет длительный период полувыведения. Метаболизируется в печени,
при этом восстанавливается нитрогруппа с последующим разрушением и элиминацией с мочой
небольшого количества неактивных дериватов. В неизмененном виде выделяется 40 % препарата.
Оказывает выраженное снотворное действие, влияя в основном на глубину и длительность сна.
Снотворное действие наступает через 30-60 мин после приема препарата и продолжается в среднем 8
ч.
Интервал между приемом пищи и лекарства должен быть максимально возможным. Обладает
значительным периодом последействия.
Рекомендуется для применения больным с ночными, ранними утренними пробуждениями и
утренней тревогой.
Побочные действия: по утрам возможны остаточная усталость, нарушение концентрации
внимания, замедление психических и моторных реакций. Редко могут наблюдаться головная боль,
мышечная слабость, сухость во рту, тошнота, диарея, снижение артериального давления, спутанность
сознания.
Применяется в дозе 5-10 мг на ночь за 30-40 мин до сна. Лицам пожилого возраста и
ослабленным больным дозу снижают в 2 раза.
Темазепам (сигнопам, нормизон, ресторил) является одним из метаболитов диазепама. Легко
абсорбируется и поэтому рекомендуется больным с трудностями засыпания. Метаболизируется в
печени посредством дементилирования в оксазепам. Характеризуется длительной фазой распределения.
Период полувыведения препарата равен 10 ч, а основных метаболитов - 60 ч. После применения
препарата в дозе 20 мг на ночь эффект последействия не наблюдается, хотя при более высокой дозе (30
мг) может обнаруживаться.
Рекомендуется больным с расстройствами засыпания и необходимостью сохранения быстроты
психических и моторных реакций на следующий день.
Побочные действия выражены незначительно; могут возникнуть сонливость, вялость, тошнота,
головокружение, кожный зуд. Средняя суточная доза - 20-40 мг на ночь.
Триазолам (хальцион) является представителем группы триазолодиазепинов. Характеризуется
быстрой абсорбцией, коротким периодом полувыведения (около 3 ч), отсутствием длительно
действующих активных метаболитов (период полувыведения которых составляет 7 ч) и высокой
скоростью элиминации. При ежедневном применении препарата не наблюдается явлений кумуляции и
эффекта последействия. Сон наступает через 10-15 мин после приема препарата и продолжается до 7
ч.
Рекомендуется больным с инсомнией, характеризующейся в основном расстройствами
засыпания, а также пациентам, которым необходимо сохранение быстроты психических моторных
реакций на следующий день. Менее эффективен в случаях ранних пробуждений и утренней и дневной
тревоги.
Побочные действия: сонливость, головокружение, головная боль, атаксия, кожная сыпь, зуд,
икота, чувство давления в эпигастрии, диарея, сердцебиение. Редко отмечаются нарушения
концентрации внимания, зрения, вкусовых ощущений. При приеме больших доз возможно появление
антероградной амнезии, парадоксальных реакций в виде усиления расстройств сна, тревоги,
возбуждения.
Рекомендуемая доза 0,25 мг перед сном. Для пожилых и ослабленных больных требуется
уменьшение дозы до 0,125 мг. Для уменьшения побочных явлений необходимо постепенное повышение
и снижение дозировок препарата.
Флунитразепам (рогипнол) отличается быстрой абсорбцией, которая объясняет быстроту
наступления снотворного эффекта препарата. Фармакокинетические исследования показали, что, хотя
концентрация препарата в плазме в течение фазы распределения быстро уменьшается, его элиминация
происходит сравнительно медленно, из-за чего флунитразепам в некоторой степени кумулируется в
организме. Имеет мало активных метаболитов.
Препарат назначают непосредственно перед сном. Снотворный эффект продолжается 6-8 ч.
Практически не вызывает эффекта последействия. Рекомендуется больным с преобладанием
расстройств засыпания и необходимостью сохранения быстроты психических и моторных реакций на
следующий день.
Побочные действия: усталость, парестезия, головная боль. Редко - замедление психических и
моторных реакций, снижение артериального давления, парадоксальные реакции в виде тревоги,
возбуждения, нарушения сна. Средняя доза 1-2 мг на ночь. Пожилым и ослабленным больным дозу
снижают до 0,5-1,5 мг.
Флуразепам (далмадорм) характеризуется длительным периодом полувыведения (24-48 ч).
Имеет активный метаболит - дезметилдиазепам, который выводится из организма еще медленнее
(период полувыведения 65 ч). При ежедневном применении отмечаются признаки кумуляции.
Рекомендуется большинству больных, у которых в инсомнических расстройствах преобладают
ночные и ранние утренние пробуждения, утренняя и дневная тревога. Уменьшение дневной тревоги
отмечается при приеме 30 мг на ночь. При снижении дозы до 15 мг снижается транквилизирующий
эффект препарата.
Побочные действия: сонливость, головокружение, вялость, слабость. У пожилых пациентов с
органическими нарушениями головного мозга возможна парадоксальная реакция в виде возбуждения и
спутанности сознания.
У больных, которые принимают гипнотические средства, в редких случаях может наблюдаться
парадоксальное действие в виде повышения активности и усугубления нарушений сна, появления
тревожных расстройств. Снижение дозы или отмена препарата обычно способствуют редукции всех
парадоксальных проявлений.
Психоаналептики
Эту группу психофармакологических препаратов объединяет возможность психоактивирующего
("психоэнергетического") влияния на психическую деятельность. В нее входят различные по
клиническому эффекту и механизмам действия препараты из разных химических групп. По
особенностям клинико-фармакологического действия различают тимоаналептики (антидепрессанты),
психостимуляторы (психоактиваторы), актопротекторы и ноотропы.
Тимоаналептики (антидепрессанты)
К антидепрессантам относятся психотропные средства, оказывающие влияние на патологически
сниженное настроение (депрессию). Антидепрессивное действие разных препаратов сопровождается
психоседативным (особенно важным при назначении больным с тревожно-депрессивными
расстройствами) или психостимулирующим (имеющим особое значение при лечении
астенодепрессивных, "заторможенных" депрессивных состояний) эффектами. В соответствии с этим их
условно можно разделить на антидепрессанты - "седатики" и "активаторы", а также выделить группу
препаратов со "сбалансированным" типом действия, занимающую в известной мере "промежуточное"
положение.
Механизмы действия антидепрессантов во многом зависят от их химической структуры. В
группе циклических препаратов различают:
а) трициклические соединения: амитриптилин, дезипрамин (пертрофтан), доксепин (синекван),
имипрамин (мелипрамин), кломипрамин (анафранил), протиаден (доксепин), триацетамин (герфонал),
тианептин (коаксил) и др.;
б) тетрациклические соединения: мапротилин (лудиомил), метралиндол (инказан), миансерин
(леривон), пиразидол (пирлиндол) и др.;
в) бициклические соединения: номифензин (линамифен), флуоксетин (флуоксетин-акри, прозак,
портал) и др.;
г) моноциклические соединения: вилоксазин (эмовит);
д) атипичные циклические соединения: амоксапин (асендис), тразодон (дезирил) и др.
Трициклические и тетрациклические антидепрессанты блокируют обратный нейрональный
захват НА и 5-НТ, увеличивая таким образом количество этих нейротрансмиттеров в синапсе. В целом
третичные амины более эффективно ингибируют обратный захват 5-НТ, а вторичные - НА. Эти
вещества блокируют многие рецепторы, включая холинергические, гистаминергические, а также ?1- и
?2-адренорецепторы. Третичные соединения вызывают значительно чаще, чем вторичные амины
(нортриптилин, дезипрамин) седативный эффект, сухость во рту, запор и ортостатическую гипотензию.
Хотя многочисленные побочные эффекты третичных аминов затрудняют их применение при
депрессиях, они нередко используются при лечении других состояний (при аллергическом зуде, язве
желудка и др.). Их также назначают при лечении болевых синдромов.
При первоначальном выборе препарата в группе трициклических антидепрессантов более
предпочтительны вторичные амины - нортриптилин и дезипрамин, чем третичные. У этих препаратов
значительно меньшая седативная и антихолинергическая активность, в связи с чем они лучше
переносятся больными.
Как большинство жирорастворимых препаратов, циклические антидепрессанты хорошо
всасываются в желудочно-кишечном тракте, в основном в тонкой кишке. Благодаря наличию
антихолинергических свойств принятые в больших дозах, они могут замедлять кишечную
перистальтику и время опорожнения желудка, что приводит к замедленной и неравномерной абсорбции
как самих антидепрессантов, так и других средств, принятых одновременно. Антидепрессанты, как
правило, применяются внутрь, однако некоторые из них можно вводить и парентерально
(амитриптилин, имипрамин, кломипрамин и др.), особенно при тяжелых депрессиях или у больных с
анорексией.
Максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается через 2-8 ч после приема
внутрь, но может наблюдаться и позже, через 12 ч, что не коррелирует с началом клинического
эффекта. Показано, что седативный эффект может появиться через несколько часов после приема
препарата внутрь, анксиолитический - в течение нескольких дней регулярного лечения, но для
появления антидепрессивного действия требуются недели (в среднем 7-28 дней). Причины такой
разницы в сроках развития клинических эффектов неясны. Оценку эффективности антидепрессивного
действия рекомендуют проводить не раньше чем через 4-6 нед регулярного приема.
Циклические антидепрессанты обладают высокой способностью связываться с белками не
только плазмы (85-90 %), но и с компонентами тканей. Последним объясняется их большой объем
распределения, который в среднем равняется 10-50 л/кг. Это означает, что после достижения
равновесного состояния основное количество препарата находится в тканях организма, а не в плазме
крови, где он обнаруживается лишь в незначительных количествах.
Антидепрессанты способны конкурировать с другими препаратами за связь с белками плазмы.
Этим в том числе можно объяснить значительную разницу в концентрации свободной фракции
препарата при одной и той же дозе и несоответствие между концентрацией всего препарата в крови и
клиническим эффектом. Концентрации этих веществ в плазме, которые, как предполагается,
соответствуют удовлетворительному антидепрессивному эффекту, находятся в диапазоне 50-300
мг/мл. Появление токсических эффектов этих препаратов можно ожидать при повышении их
концентрации в плазме свыше 1 мкг/мл, однако они могут возникать и при концентрации в 2 раза
меньшей.
Циклические антидепрессанты в значительной степени подвержены эффекту первого
прохождения, чем и объясняется их низкая биодоступность. Так, только 34-48 % нортриптилина, 53 %
имипрамина и 1-25 % протриптилина достигают системного кровотока, тогда как остальное
количество препаратов инактивируется ферментными системами печени уже при первом прохождении
через нее.
Биотрансформация циклических антидепрессантов проходит в несколько этапов. Сначала
происходит деметилирование боковой цепи, в результате чего образуются фармакологически активные
монометильные производные, зачастую применяемые как самостоятельные препараты. Так, имипрамин
превращается в дезимипрамин, а амитриптилин - в нортриптилин, доксепин - в нордоксепин. Затем
происходит гидроксилирование кольца (с чем связана определенная потеря фармакологической
активности), конъюгация промежуточных соединений с глюкуроновой кислотой и экскреция
образовавшихся неактивных соединений. Степень гидроксилирования регулируется активностью
ферментов печени, а также генетическими факторами.
Активные метаболиты циклических антидепрессантов могут иметь фармакокинетические и
фармакодинамические свойства, отличные от свойств препаратов предшественников. Так, метаболиты
дезимипрамина обладают определенной способностью блокировать захват аминов и оказывать
значительный кардиодепрессивный эффект. Известно, что концентрация деметилированных
производных может достигать или даже несколько превышать концентрацию препаратов
предшественников. В настоящее время трудно оценить, какой вклад вносят эти метаболиты в
активность основного препарата.
Полная инактивация и элиминация циклических антидепрессантов происходит в течение
нескольких дней. Их период полувыведения составляет от 20 ч для амитриптилина до 80 ч для
норфлуоксетина. Период полувыведения N-деметилированных производных (первый этап
биотрансформации) циклических антидепрессантов по меньшей мере вдвое больше T1/2
соответствующих третичных аминов. Таким образом, большинство циклических антидепрессантов
инактивируется и элиминируется в течение 1 нед после прекращения их приема, кроме длительно
действующих протриптилина и флуоксетина при нормальном режиме приема, а также за исключением
случаев передозировки короткодействующих циклических антидепрессантов.
Достаточно длительный период полувыведения большинства препаратов и большой
терапевтический индекс позволяют постепенно переходить с дробного приема суточной дозы к
однократному, назначаемому обычно на ночь.
Метаболизм циклических антидепрессантов ускорен у детей и замедлен у людей старше 60 лет
по сравнению с лицами среднего возраста. С этим связана большая подверженность пожилых больных
антихолинергическим реакциям (особенно запору, задержке мочеиспускания).
Большое влияние на уровень биотрансформации оказывают средства, индуцирующие
печеночные ферменты. Поэтому курящие пациенты, а также принимающие алкоголь или барбитураты
имеют более низкие плазменные концентрации циклических антидепрессантов. Напротив, средства,
угнетающие ферменты печени (нейролептики, оральные контрацептивы, некоторые стероиды),
удлиняют T1/2 антидепрессантов и повышают риск развития побочных реакций?
Установлено, что при любой психической патологии в той или иной степени нарушается
функция серотониновой системы проведения нервного импульса. Заинтересованность серотониновых
синапсов была выявлена при различных депрессивных расстройствах, тревоге и панике, обсессивнокомпульсных
расстройствах и алкоголизме. На этих фактах основан поиск веществ, преимущественно
влияющих на обмен серотонина и выделение новых типов серотониновых рецепторов. Хотя серотонин
участвует в развитии различных состояний, новый тип активных веществ, влияющих преимущественно
на серотонинергическую систему, был отнесен к классу антидепрессантов, образовавших новое
поколение препаратов-ингибиторов обратного захвата серотонина. Если классические трициклические
антидепрессанты (амитриптилин, мелипрамин и др.) ингибируют обратный захват моноаминов в целом,
оказывая выраженное влияние на холинергическую систему, то средства следующего поколения имеют
большое сродство к серотониновым структурам. Определенной селективностью действия обладает
блокатор ?1-2-адренорецепторов миансерин, который опосредованно влияет и на серотониновую
нейротрансмиссию, что клинически выражается в антидепрессивном и выраженном седативном
эффектах.
Первыми препаратами, избирательно ингибирующими обратный захват серотонина, были
флувоксамин и флуоксетин, затем появились сертралин, циталопрам и ряд других. При сходстве
механизма действия препараты имели разную химическую структуру и фармакокинетические
показатели. Так, самым долгоживущим препаратом оказался флуоксетин, период полувыведения
которого (с учетом активного метаболита) составляет 7-15 дней. Период полувыведения остальных
препаратов этого ряда не превышает 66 ч (включая активный метаболит). Наиболее короткий период
полувыведения у флувоксамина - 15 ч. Однако корреляции между этими показателями и
особенностями клинического эффекта препаратов обнаружить не удалось.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина оказались приблизительно равны по
эффективности классическим антидепрессантам. Однако они значительно более безопасны, чем
неселективные антидепрессанты. Это касается не только частоты побочных эффектов (при приеме
селективных антидепрессантов в основном встречаются тошнота, понос, головная боль), но и их
выраженности. Большое значение уделяется возможности передозировки препаратов. При повышении
терапевтической дозы селективных антидепрессантов даже в сотни раз исход не бывает фатальным, в то
время как для препаратов неселективного действия уже десятикратное превышение дозы чаще всего
оказывается смертельным.
Относительно недавно были созданы препараты, избирательно влияющие на различные группы
постсинаптических рецепторов. Новой группой являются селективные обратимые ингибиторы МАО-А,
тормозящие биотрансформацию норадреналина и серотонина. Наиболее известные из них -
моклобемид и броферомин, а также отечественный препарат бефол. Препараты этой группы не
оказывают действия на МАО-В. Таким образом, допаминергическая система остается интактной.
Спектры клинической активности ингибиторов обратного захвата серотонина и селективных обратимых
ингибиторов МАО-А сходны. Эти препараты оказались эффективными при депрессивных
расстройствах, включая дистимию, тревогу, обсессивно-компульсивные расстройства и некоторые
другие состояния.
Фармакокинетика антидепрессантов генетически детерминирована, что было подтверждено в
исследованиях на монозиготных близнецах. Значительные колебания межиндивидуальных
фармакокинетических показателей являются характерной чертой этой группы препаратов. Так, период
полувыведения, например, нортриптилина при одной и той же дозе препарата может различаться в 5 раз
(T1/2 = 18-92 ч). Связь нортриптилина с белками такова, что колебания концентрации свободной
фракции препарата достигают двукратного размаха. Это в свою очередь определяет кратный разброс
значений объема распределения. В связи с этим неудивительно, что концентрации препарата в крови
при равновесном состоянии могут различаться в 5-30 раз при одной и той же дозе.
Нестабильность межиндивидуальных фармакокинетических показателей усугубляется слабой
корреляцией между концентрацией препаратов в крови и их антидепрессивным эффектом. Хорошая
концентрационная связь существует лишь в отношении антихолинергического действия
антидепрессантов. Принимая во внимание эти данные, становится понятно, что определение
концентрации антидепрессантов в крови не имеет надежной предсказательной ценности как в
отношении лечения, так и для контроля за передозировкой.
Циклические антидепрессанты экскретируются в основном почками (около 70 %) в виде
неактивных продуктов метаболизма и частично желчью через кишечник (около 30 %). В неизмененном
виде экскреция почками не превышает 5 %. В связи с этим их применение при почечной
недостаточности считается безопасным и не требует коррекции дозы.
Благодаря высокой связи с тканевыми и плазменными белками и большому объему
распределения антидепрессанты плохо диализируются, что исключает гемодиализ как метод лечения
передозировки.
При циррозе печени отмечается снижение клиренса циклических антидепрессантов, в связи с
чем повышается риск развития подавляющего действия препаратов на ЦНС.
Циклические антидепрессанты способны экскретироваться грудным молоком. Подсчитано, что
новорожденный ребенок может получать за сутки около 1 % дозы, принятой матерью. Однако до сих
пор неясно, будет ли такая доза иметь клинически значимые последствия.
Специально проведенные в Федеральном центре пограничной психиатрии А.С. Аведисовой
(1998) исследование особенностей действия психоаналептиков группы антидепрессантов и ноотропов, а
также гипнотиков у больных с пограничными психическими расстройствами позволило выявить
закономерности их фармакотерапевтического действия и на этой основе разработать пути наиболее
рационального клинического применения.
При этом установлено следующее:
1. Оценка переносимости психотропных препаратов больными с пограничными психическими
расстройствами имеет ведущее значение для прогнозирования конечного терапевтического результата.
С учетом этого оптимизация психофармакотерапии заключается не только в усилении собственно
психотропного симптоматического действия ("польза лечения"), но и в повышении переносимости
лекарственных препаратов ("риск лечения").
Клинико-терапевтический подход к оценке роли "эффективности" и "переносимости" при
лечении депрессивных расстройств невротического уровня антидепрессантами трех поколений,
отличающихся по мощности, психофармакологическому спектру и механизму действия, -
трициклических (амитриптилин, досулепин), гетероциклических (мапротилин, миансерин),
ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин) - выявил ассоциированное
снижение толерантности как к терапевтическому, так и к побочному действию препаратов:
- повышение чувствительности к терапевтическому действию проявляется высокой
эффективностью терапии, отмечающейся уже на 4-й неделе лечения трициклическими,
гетероциклическими антидепрессантами и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина
соответственно в 74, 73 и 73 % случаев, а к 6-й неделе, достигающей соответственно 85, 87 и 85 %.
Различия в эффективности терапии, а также в динамике отдельных симптомов (тревоги/соматизации,
психомоторной ретардации, когнитивных нарушений, диссомнии), в
...Поділитися у соцмережах
