Жанр: Медицина
Пограничные психические расстройства
...ленность эффекта
транквилизирующих препаратов к психопатологическим образованиям невротической структуры.
Прежде всего, как уже отмечалось, это относится к специфике наиболее характерного для всей группы
препаратов глобального психотропного транквилизирующего влияния, распространяющегося на
эмоциональную возбудимость и аффективную насыщенность преимущественно невротических и
неврозоподобных нарушений.
Другие рассмотренные показатели клинического действия транквилизаторов в той или иной мере
подтверждают эту тенденцию. Вместе с тем они свидетельствуют о том, что транквилизаторы (так же,
как и другие препараты с психотропным действием) могут ослаблять внимание и повышать время
моторных реакций. Вследствие этого они влияют на способность управлять автомобилем и другими
транспортными средствами. В редких случаях указанное действие транквилизаторов, принятых перед
сном, может затруднять вождение транспорта и активную деятельность на следующий день.
С учетом основной направленности психотропного действия транквилизаторов и наиболее
характерных для них показателей клинической активности появляется возможность для понимания
специфических особенностей в действии каждого препарата, относимого к этой группе, и
потенциальных возможностей его терапевтического эффекта. Можно думать, что только совокупность
клинически определяемого психотропного и центрального нейро- и вегетотропного действия со
свойственными им основными компонентами клинической активности может служить основанием для
отнесения психотропного препарата к числу транквилизаторов. При этом важнейшим качеством их
действия является не только вызывание клинически определяемого психотропного
транквилизирующего эффекта, но и одновременное снижение восприимчивости к висцеральным
раздражителям, осуществляемое через нормализующее влияние на вегетативную нервную систему.
В связи с возможностью развития привыкания к транквилизаторам (с появлением как
физической, так и психологической зависимости) при их длительном приеме не рекомендуются
длительные непрерывные терапевтические курсы. Отмена препаратов этой группы должна быть
постепенной. В ряде случаев синдром отмены проявляется бессонницей, тревогой, потерей аппетита,
снижением массы тела, тремором. Эти симптомы похожи на исходные расстройства невротического
характера, что может вести не к снижению, а к повышению дозы препарата.
Многие транквилизаторы (особенно в группе производных бензодиазепина) имеют одинаковые
фармакодинамические характеристики, но отличаются по выраженности фармакокинетических свойств,
что определяет их различные терапевтические возможности.
Все бензодиазепины относятся к высоколипофильным соединениям. Однако их липофильность
варьирует более чем в 50 раз и зависит от полярности и электроотрицательности различных веществ.
Благодаря высокой липофильности бензодиазепины практически полностью всасываются при приеме
внутрь. Скорость всасывания бензодиазепинов в определенной мере коррелирует с
продолжительностью их действия. Время достижения максимальной концентрации в плазме у разных
препаратов колеблется от 0,5 до 8 ч.
Показано, что антациды могут снижать скорость, но не степень абсорбции диазепама и
хлордиазепоксида. Равновесная концентрация, возникающая при длительном приеме этих средств, при
этом не меняется.
При внутримышечном введении транквилизаторы всасываются медленнее, чем при приеме
внутрь, и не создают высоких пиковых концентраций в крови. Это необходимо учитывать при лечении
острых состояний тревоги, при выходе больных из алкогольного опьянения, а также в других случаях,
когда необходим быстрый седативный эффект. Исключение составляют лоразепам и мидазолам,
которые при внутримышечном введении всасываются быстро и обеспечивают надежные концентрации
в крови.
Некоторые бензодиазепины после всасывания из кишечника попадают в печень и частично
экскретируются желчью в кишечник, где вновь всасываются, образуя дополнительный круг печеночнокишечной
циркуляции (так, возможно, объясняется вторичное повышение концентрации диазепама в
крови через 6 ч после внутривенного его введения).
Транквилизаторы группы бензодиазепина и их метаболиты активно связываются с белками
плазмы. Степень связывания значительно коррелирует с растворимостью препаратов в жирах и
варьирует от 70 % для альпразолама (ксанакс) до 95-99 % для диазепама.
После внутривенного введения или после приема внутрь быстровсасывающихся препаратов
наблюдается их быстрое проникновение в мозговую ткань и другие хорошо перфузируемые органы.
Показано, что концентрация бензодиазепинов в цереброспинальной жидкости приблизительно равна
концентрации свободного препарата в плазме крови. После этого начинается фаза перераспределения в
хуже перфузируемые ткани (в мышцы и жировую ткань). Процесс перераспределения более
жирорастворимых соединений происходит быстрее. Его скорость иногда в большей степени определяет
продолжительность психотропных эффектов, чем скорость биотрансформации.
Объем распределения бензодиазепинов довольно высок. При назначении пожилым больным этот
показатель у некоторых из них еще больше повышается.
Бензодиазепины активно метаболизируются несколькими различными ферментными системами
печени. Исключением являются хлоразепат, празепам и флюразепам, первичный метаболизм которых
происходит в тонкой кишке. Образовавшиеся в кишечнике активные метаболиты этих препаратов
подвергаются в печени повторному метаболизму с дальнейшим изменением состава метаболитов.
Метаболизм большинства транквилизаторов проходит в 3 этапа. На первых двух образуются
активные метаболиты, а третий связан с их инактивацией. Первый этап протекает довольно быстро,
второй занимает около 40-50 ч, а третий продолжается 6-12 ч. В процессе метаболизма у многих
препаратов образуются одинаковые промежуточные соединения, некоторые из которых нашли
применение как самостоятельные препараты.
Активные метаболиты, как правило, имеют фармакокинетические характеристики, отличные от
исходного препарата, в том числе и разную скорость элиминации. Так, например, период
полувыведения флюразепама составляет в плазме 2-3 ч, а его наиболее активного метаболита - Nдезалкилфлюразепама
- 50 ч и более. Период полувыведения хлордиазепоксида равен в среднем 10 ч,
хлордиазепама - 30-60 ч, диазепама - 20-50 ч.
Оксазепам и темазепам не образуют длительно действующих метаболитов и по большей части
экскретируются в виде глюкуронидов. Они имеют относительно короткий Т1/2 - от 5 до 20 ч, что и
определяет продолжительность их седативного действия. Аналогичным образом, без образования
длительно действующих метаболитов, происходит биотрансформация лоразепама, триазолама,
альпразолама, мидазолама и некоторых других препаратов.
Возраст оказывает влияние на некоторые фармакокинетические характеристики
бензодиазепинов. У пожилых людей T1/2 хлордиазепоксида и диазепама на 60 % длиннее, чем у
молодых. Это проявляется в повышении частоты и выраженности токсических эффектов. Однако
общий клиренс этих препаратов у пожилых не меняется, так как удлинение T1/2 уравновешивается
повышением объема распределения, наблюдаемым в этом возрасте. Элиминация оксазепама с
возрастом не меняется.
При циррозе печени снижается клиренс бензодиазепинов, имеющих выраженный печеночный
метаболизм (хлордиазепоксид, диазепам), а клиренс препаратов, не подвергающихся значительным
изменениям в печени, не меняется (оксазепам, лоразепам). Последние препараты более безопасны для
больных циррозом печени.
Сами бензодиазепины не оказывают практически значимого влияния на синтез печеночных
микросомальных ферментов, поэтому их длительный прием не ускоряет метаболизма других
соединений, а также своего собственного.
Спиронолактон (верошпирон) и фенобарбитал способны стимулировать метаболизм
бензодиазепинов. Циметидин и оральные контрацептивы ингибируют метаболизм хлордиазепоксида,
диазепама, хлоразепата, флюразепама, а также уменьшают скорость метаболизма темазепама,
оксазепама, лоразепама и некоторых других препаратов. Этанол, изониазид и фенитоин (дефинин)
слабо ингибируют метаболизм бензодиазепинов. В значительно меньшей степени ингибирующее
влияние перечисленных препаратов выражено у пожилых больных и у больных с хроническими
заболеваниями печени. Известны случаи интоксикации фенитоином при одновременном приеме
диазепама, что, возможно, объясняется снижением скорости печеночного метаболизма, которая
ограничена "пропускной" способностью микросомальных ферментов.
Большинство транквилизаторов экскретируются почками в виде неактивных продуктов
метаболизма (глюкуронидов). Их экскреция в неизмененном виде составляет менее 1 % за очень редким
исключением. Поэтому даже в конечной стадии хронической почечной недостаточности T1/2
большинства препаратов не увеличивается в основном у больных с поражением печени при снижении
общего клиренса препаратов.
Основные препараты группы транквилизаторов:
Альпразолам (ксанакс, кассадан) обладает выраженными транквилизирующими свойствами при
незначительной седации. Особенностью препарата является его высокая эффективность при
агорафобии, панических расстройствах, известных в общей практике под названием гипоталамических
или диэнцефальных кризов, а также при невротической депрессии. Форма выпуска: таблетки по 0,25 и
0,5 мг. Разовая доза 0,25-0,5 мг, средняя суточная - 1-2 мг.
Амизил. Кроме успокаивающего (транквилизирующего) действия обладает выраженным Мхолинолитическим
эффектом, уменьшает секрецию цереброспинальной жидкости, угнетает кашлевой
рефлекс. Препарат применяют при астенических невротических реакциях, при заболеваниях,
сопровождающихся спазмом гладкой мускулатуры (язвенная болезнь, холецистит, спастический колит)
в сочетании с ваготонией, а также для снятия явлений лекарственного паркинсонизма.
Амизил принимают внутрь после еды по 0,0005-0,001 г (0,5- 1 мг) 2-3 раза в день. Побочные
действия обусловлены главным образом холинолитическим (атропиноподобным) действием: сухость во
рту, расширение зрачков и др. При передозировке может наблюдаться моторное возбуждение, судороги,
галлюцинации.
Гидроксизин (атаракс) относится к небензодиазепиновым седативным средствам с
анксиолитической активностью. Используется для лечения тревожных состояний в дозах от 25 до 100
мг/сут. Не следует применять у больных с острой формой порфирии и с осторожностью - у водителей
транспорта.
Диазепам (седуксен, сибазон, реланиум) - один из наиболее распространенных в клинической
практике транквилизаторов. Оказывает выраженное успокаивающее и миорелаксирующее действие,
сочетающееся с умеренным стимулирующим эффектом. Формы выпуска: таблетки по 0,005 г (5 мг),
ампулы по 2 мл 0,5 % раствора (10 мг).
Клоназепам (антелепсин, ривотрил) сочетает выраженное анксиолитическое и
противосудорожное действие. Транквилизирующее действие обычно сопровождается седацией и
миорелаксацией. Применяется при широком круге невротических и неврозоподобных расстройств, в
том числе при панических атаках, вегетативных дисфункциях, а также при различных формах
эпилепсии. Побочные действия связаны с возможностью развития мышечной гипотонии, вялости,
сонливости. К противопоказаниям относятся миастения, легочно-сердечная недостаточность, тяжелые
нарушения функции печени и почек, беременность, лактация. Форма выпуска: таблетки по 0,00025,
0,001 и 0,002 г (0,25, 1, 2 мг), капли (по 1 мг в 10 каплях), ампулы по 2 мл в 1 ампуле.
Лоразепам (ативан) используют при тех же состояниях, что и другие транквилизаторы группы
бензодиазепина. Для лечения неврозов применяют в дозе 1,25-2,5 мг/сут, а при психозах - до 15
мг/сут. Может назначаться перорально и парентерально. Разовая доза 5-10 мг, средняя суточная -
15-45 мг.
Медазепам (мезапам) дает умеренный успокаивающий эффект при наличии мягкого
активирующего действия. Благодаря незначительной миорелаксации и седации медазепам широко
используется в качестве дневного транквилизатора. Форма выпуска: таблетки по 0,01 г (10 мг). Разовая
доза 10-20 мг, средняя суточная - 20-30 мг.
Мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) - мягкий анксиолитик без седативного и
миорелаксирующего действия. Предупреждает развитие нарушений памяти и сохраняет способность к
обучению при воздействии различных патогенных факторов и старения, а также повышает
устойчивость к стрессу, в том числе и к кислородозависимым патологическим состояниям, нарушениям
мозгового кровообращения и т.п. Обнаруживает выраженное антиоксидантное и антигипоксическое
влияние. Рекомендуется для терапии больных с тревожными нарушениями умеренной или средней
степени тяжести, особенно в случаях наличия так называемой органической предиспозиции или
органического фона. В связи со слабой выраженностью побочных эффектов может применяться не
только в стационарных условиях, но и у амбулаторных больных, совмещающих лечение с трудовой
деятельностью.
Выпускается в ампулированной лекарственной форме в виде 5 % раствора и в таблетках,
содержащих 0,125 г активно действующего вещества. Оптимальными суточными дозами препарата
являются 375-625 мг.
Оксазепам (нозепам, тазепам) уступает диазепаму, лоразепаму, феназепаму по силе
транквилизирующего действия. Применяется главным образом в амбулаторной практике в качестве
дневного анксиолитического средства. Выпускается в таблетках по 0,005 и 0,01 г (5 и 10 мг). Разовая
доза 5-10 мг, средняя суточная - 20- 40 мг.
Тацитин (бензоктамингидрохлорид) - транквилизатор, подавляющий страх, напряженке,
возбудимость, положительно влияющий на нарушения вегетативной нервной системы. Выпускается в
таблетках по 10 мг, назначается 2-3 раза в сутки.
Тофизопам (грандаксин) - транквилизатор, относящийся к группе дневных анксиолитиков с
выраженной вегетостабилизирующей и стресспротективной активностью. Особо эффективен при
различных функциональных соматовегетативных нарушениях, сопровождающих тревогу. Дает слабые
миорелаксирующий и седативный побочные эффекты. Может назначаться в дневное время в
амбулаторной практике больным, не прекращающим трудовую деятельность. Средняя суточная доза 30
мг. Выпускается в таблетках по 10 мг.
Феназепам - препарат с сильным анксиолитическим и седативным действием. Превосходит по
транквилизирующей активности большинство других препаратов этой группы. Применяется при
различных невротических и неврозоподобных состояниях. Форма выпуска: таблетки по 0,0005 и 0,001 г
(0,5 и 1 мг). Разовая доза 0,5- 1 мг, средняя суточная - 2-3 мг.
Хлоразепат (транксен) - транквилизатор с отчетливым анксиолитическим действием и слабой
выраженностью миорелаксирующего и седативного эффектов. Может применяться в стационарных и
амбулаторных условиях при тревожных расстройствах не только у больных молодого и среднего
возраста, но также в детской и геронтологической практике. Разовая доза для взрослых 10 мг, средняя
суточная - 10-30 мг.
Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум) дает достаточно выраженный анксиолитический эффект,
сопровождающийся отчетливой седацией. Применяется при невротических состояниях со страхом,
тревогой, беспокойством, повышенной раздражительностью, нарушениями сна. Форма выпуска:
таблетки по 0,005 г (5 мг). Разовая доза 5-10 мг, средняя суточная - 30-50 мг.
Гипнотики (снотворные средства)
Каждому врачу, который в своей практике сталкивается с больными, жалующимися на
нарушения сна, еще до выбора медикаментозного лечения необходимо провести правильную
диагностику инсомнии. Целью ее является дифференцированная оценка нарушений сна, возникающих
при разных соматических и психических заболеваниях.
В современной психофармакотерапии существует понятие "идеального" гипнотика, который
характеризуется быстротой всасывания, легкостью проникновения через гематоэнцефалический барьер,
продолжительностью действия, "перекрывающего" период сна, но не распространяющего на дневное
время, т.е. не вызывающего явлений последействия или седативного эффекта в дневное время.
Последняя характеристика гипнотиков особенно важна в амбулаторной практике, где лечение больного
не должно приводить к сонливости в дневные часы, вялости, замедленному течению мыслей,
трудностям концентрации внимания и снижению работоспособности. Кроме того, желаемые свойства
гипнотиков включают отсутствие толерантности к гипнотическому эффекту при непрерывном
применении препарата, феномена "отдачи" ("rebound" инсомния) или эффектов отмены,
нежелательных взаимодействий с алкоголем и побочных эффектов. Более того, у них должны быть
широкая граница безопасности, позволяющая использовать гипнотик у больных пожилого возраста, с
легкой и средней степенью выраженности заболеваний печени и почек, низкий риск несчастных случаев
при приеме мегадоз (например, с целью суицида), а также низкий риск злоупотребления. К числу
современных гипнотиков, приближающихся к числу "идеальных", относятся золпиден, зопиклон,
мидизолам, нитразепам, темазепам, флунитразепам, флуразепам. Сомнолентным эффектом обладают
также многие анксиолитические и другие психотропные препараты.
При лечении нарушений сна рассматриваются этиологический, патогенетический и
симптоматический подходы. При этом используют различные методы и средства, эффективность
которых неодинакова и зависит от нозологической формы, клинических синдромов, особенностей
личности больных.
В связи с важной ролью эмоций в механизмах сна с целью регуляции его расстройств все шире
используются методы и средства с непосредственным воздействием на эмоционально-мотивационную
сферу. Отсюда - применение транквилизаторов, постепенно оттесняющих в широкой клинической
практике традиционные еще в недавнем прошлом фармакологические препараты группы барбитуратов
и других средств лечения нарушений сна.
С учетом этого возможен выбор индивидуальной терапевтической тактики и соответствующего
ей набора снотворных средств. При фармакотерапии важен не только выбор препарата, но и правильное
распределение его доз в течение суток. Терапия нарушений сна не может ограничиваться назначением
снотворных препаратов. Она должна быть комплексной и предусматривать лечение основного
заболевания.
К основным снотворным средствам относятся препараты трех химических групп: барбитураты,
бензодиазепины и соединения другой структуры. Механизм их снотворного эффекта во многих случаях
недостаточно ясен, хотя считают, что эти препараты усиливают активность ГАМКергических систем с
преобладанием гиперфункции гипногенных структур. Одновременно они угнетают дыхательный центр,
вызывают депрессию кардиореспираторной системы. Следует учитывать, что барбитураты индуцируют
метаболические процессы в печени, что вызывает инактивацию других лекарственных средств. Наряду
со снотворным эффектом, многие гипнотические препараты обладают также спазмолитическим,
холинолитическим, противосудорожным, миорелаксирующим, антиоксидантным действием, что
используется в целом ряде комбинированных средств.
Для дифференцированного и обоснованного назначения снотворных препаратов необходимо
иметь представление о фармакокинетической основе их клинического действия, что значительно
облегчает рациональный выбор препарата и подбор адекватных доз.
После приема снотворного средства три основных процесса вовлечены в изменения его уровня в
плазме крови. Это всасывание из тонкого кишечника, распределение в тканях и выделение. Указанные
процессы протекают одновременно, но каждый из них оказывает определенное влияние на
продолжительность действия лекарства. По этой причине использование только одного показателя,
например периода полувыведения, для классификации гипнотиков по так называемому короткому,
среднему и длительному действию часто приводит к неправильной оценке их терапевтических
эффектов.
Всасывание - процесс поступления лекарственного средства из места введения в кровь
происходит у снотворных средств в основном в тонком кишечнике. Этот процесс зависит от многих
факторов, в том числе функционального состояния слизистой оболочки кишечника, его моторики и рН
среды, количественной и качественной характеристики содержимого кишечника, сопутствующих
лекарственных средств, а также собственных свойств препарата и технологии его изготовления
(например, капсулы абсорбируются медленнее, чем таблетки).
Быстрое наступление гипнотического эффекта обусловлено поступлением препарата в кровь.
Поэтому при лечении расстройств засыпания предпочтительнее препараты с высокой скоростью
абсорбции. Такими средствами являются флунитразепам (рогипнол), триазолам (хальцион) и зопиклон
(имован). Нитразепам (радедорм), флуразепам (далмадорм), диазепам (реланиум) и хлоразепат
(транксен) имеют среднюю, а оксазепам (тазепам) - медленную скорость всасывания, что уменьшает
их непосредственный снотворный эффект при терапии расстройств засыпания. Лоразепам (ативан),
клоназепам, альпразолам (ксанакс), хлордиазепоксид (элениум), хотя традиционно относятся к
анксиолитикам, принимаемым в дневное время, достаточно быстро абсорбируются, поэтому могут
использоваться и с целью улучшения засыпания.
Снотворные средства в организме распределяются в хорошо васкуляризированных тканях, таких
как сердце, легкие и печень, а также в периферических отделах с меньшим кровоснабжением
(например, мышечная система). Мозг является хорошо васкуляризированным органом и практически
все снотворные препараты легко проникают через гематоэнцефалический барьер.
Липофильность снотворных средств влияет на скорость наступления гипнотического действия, а
также на стойкость эффекта после однократного приема препарата. Липофильные соединения легче
распределяются в периферических тканях (прежде всего в жировой), что объясняет достаточно быстрое
снижение их центральных эффектов. Эффективные концентрации в мозге менее липофильных
бензодиазепинов (например, лоразепама) после однократной дозы могут сохраняться дольше в связи с
меньшим периферическим распределением. Этим обстоятельством объясняется, почему период
полувыведения препарата не может служить надежным показателем длительности его действия.
Большинство снотворных средств подвергается в организме биотрансформации, в которой
принимают участие многие ферменты (главным образом микросомальные ферменты печени). Они
метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более
гидрофильные (известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в
значительной степени подвергаются обратному захвату в почечных канальцах).
Гипнотики метаболизируются в печени в основном двумя путями: конъюгацией и оксидацией.
Конъюгация - присоединение к лекарственному веществу ряда химических группировок или молекул
эндогенных соединений - более простой метаболический путь, в меньшей степени подверженный
влиянию внешних факторов. Таким образом трансформируются оксазепам, лоразепам, темазепам.
Более сложный путь трансформации гипнотиков - оксидация (превращение за счет окисления),
который реализуется с промежуточной печеночной системой Р-450. Таким образом метаболизируются
нитразепам, диазепам, флуразепам. Метаболизм этанола, оральных контрацептивов, флуоксетина,
циметидина, изониазида и пропранолола также вовлекается в печеночную систему Р-450. При
использовании этих препаратов совместно с бензодиазепинами требуется окислительный метаболизм,
что увеличивает продолжительность действия гипнотиков. Посредством оксидации могут возникать
активные метаболиты с длительным периодом действия (например, дезметилдиазепам является
долгоживущим метаболитом диазепама, хлордиазепоксида, хлоразепата и др.). Бензодиазепины с
активными метаболитами более чувствительны к факторам, влияющим на метаболизм, таким как
возраст, нарушения функции печени и сопутствующий прием лекарств. Учет этих факторов обычно
требует особого подбора доз или предпочтения препаратов без активных метаболитов.
Снотворные средства, утилизируемые посредством конъюгации, не имеющие активных
метаболитов, а также некоторые бензодиазепины, метаболизируемые с помощью оксидации, но
образующие малое число активных метаболитов (например, альпразолам), менее чувствительны к
возрасту, состоянию печени и сопутствующим препаратам, однако более чувствительны к почечной
недостаточности.
Снотворные средства и их метаболиты выводятся почками и частично через желудочнокишечный
тракт. В период лактации препараты выделяются молочными железами, попадают в
организм ребенка, оказывая на него неблагоприятное воздействие.
Одним из распространенных фармакокинетических параметров является период полувыведения
(Т1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме крови снижается на 50 %.
Аккумуляция препарата и последующая способность вызывать пролонгированную
эффективность и дневной седативный эффект определяются прежде всего показателем периода его
полувыведения. На скорость выведения снотворного средства влияет наличие у препарата активных
метаболитов и уровень их элиминации. В зависимости от показателя полувыведения снотворные
средства подразделяются на короткодействующие - со средним уровнем полувыведения менее 6 ч;
среднедействующие - со средним уровнем полувыведения от 6 до 12 ч и длительно действующие - со
средним уровнем полувыведения более 12 ч.
Препараты с длительным периодом полувыведения аккумулируют при повторном применении,
что приводит к эффекту последействия - появлению седации, вялости, слабости, сонливости в дневное
время, когда происходит накопление в организме фармакологического вещества. С другой стороны, эти
препараты в связи с аккумуляцией менее способствуют возникновению ранней утренней инсомнии,
ребаунд инсомнии, уменьшают уровень дневной тревоги.
У препаратов с длительным периодом полувыведения признаки синдрома отмены протекают
менее остро: концентрация в крови уменьшается достаточно медленно, что и позволяет организму
адаптироваться к сниженному количеству лекарственного средства.
Если период полувыведения с
...Поділитися у соцмережах
